Нарушения обмена гормоновитаминов

К гормоновитаминам относятся жирорастворимые витамины А, D, и К, способные проникать в клеточные ядра и вызывать экспрессию генов подобно гормонам. В результате такого действия в клетках активируется синтез структурных и ферментных белков, обеспечивающих рост клеток, их дифференцировку и метаболизм. Гормоноподобные функции витаминов этой группы с антиоксидантными свойствами.

13.4.1. Витамин А и каротиноиды: патофизиология дефицита и избытка. Витамин А представляет собой группу изопреноидов животного происхождения (ретинол, ретиналь, ретиноевую кислоту) и каротиноидов - провитаминов А растительного происхождения (α, β, и γ – каротины, криптоксантин и др.). Каротиноиды и ретинол всасываются в тонком кишечнике вместе с эмульсией жиров, причем ретинол – в два раза быстрее. Всасыванию способствуют ненасыщенные жирные кислоты и токоферолы, предохраняющие витамин А от окисления. При обычном питании потребность в витамине А на ¾ удовлетворяется за счет биотрансформации каротинов в ретиноиды в энтероцитах и, в меньшей степени, в гепатоцитах. Купферовские клетки печени депонируют эфиры ретинола, запасов которого хватает на 2 – 3 года. Суточная потребность взрослого человека в витамине А составляет 1,5мг, а для кормящих матерей и беременных – 2мг.

Как редокс-витамин витамин А в альдегидной форме взаимодействует в клетках-палочках с белком опсином, образуя самый фоточувствительный зрительный пигмент - родопсин. Под действием фотонов родопсин распадается, обеспечивая генерацию потенциала действия – материальной основы светоощущения. Восстановление пигмента происходит в темноте под действиием ряда ферментов, в том числе, цинк - содержащей алкогольдегидрогеназы. Витамин А и, в большей степени каротиноиды, тормозят процессы перекисного окисления мембранных липидов. Некоторые каротиноиды не являются провитаминами витамина А, но обладают более мощным антиоксидантным действием. Например, резерватол, изобильно представленный в красном вине и арахисе, является самым мощным каротиноидным антиоксидантом. Ликопен, основной каротиноид помидоров, проявляет антиоксидантный эффект в липидной фазе мембран, снижая накопление в них атерогенных липопротеидов и препятствуя агрегации тромбоцитов. Он же снижает риск развития рака поджелудочной железы.

Как витаминогормон витамин А экспрессирует гены некоторых рецепторов роста и, таким образом, стимулирует регенерацию и дифференцировку эпителиальных клеток, особенно эпидермальных и железистых. Витамин А называют витамином роста, что связано с его ингибирующим действием на лизосомальные сульфатазы, разрушающих хондроитинсульфаты костной и других видов соединительной ткани. В результате синтетические реакции начинают превалировать над деструктиными.

Этиология. Вторичный гиповитаминоз нередко развивается при печеночной недостаточности из-за снижения активности ретинолэстеразы, мобилизующей витамин А из его депо. При этом складывается парадоксальная ситуация - в печени витамина А достаточно, а в плазме его содержание снижено. Дефицит витамина развивается также при стеаторее, алкогольной мальабсорбции и гипотиреозе. Доношенный ребёнок рождается с запасом витамина А, полученным от матери, а недоношенные дети, у которых этот запас не сформирован, первые месяцы после рождения находятся в гиповитаминозном состоянии.

Патогенез. Пониженная эффективность АОС клеток при дефиците витамина А проявляется нарушением темнового восстановления родопсина и способствует деструкции палочек. В результате ухудшается сумеречное - гемералопия и ночное - никталопия зрение, называемое «куриной слепотой». В хрусталике глаза развивается помутнение – катаракта, в яичниках и, особенно, в желтом теле беременности интенсифицируется мутагенез и снижается стероидогенез.

Гормональные эффекты дефицита витамина А проявляются ухудшением ростовой и дифференцировочной сигнализации, провоцируя апоптоз и метаплазию железистого эпителия в плоский ороговевающий. Эти процессы в протоках слезных желез вызывают их закупорку, способствуя высыханию роговицы глаз - ксерофтальмии, а затем, при развитии воспаления, и ее расплавлению - кератомаляции. В эпителии верхних дыхательных путей они же снижают противоинфекционную резистентность, способствуя возникновению и развитию ларинготрахеобронхита и пневмонии. Метаплазия эпителия слизистой ЖКТ расстраивает процессы пищеварения, а кератинизация эпителия нефронов и мочевыводящих путей провоцирует мочекаменную болезнь, цистит и пиелит. Нарушение нормальной структуры эндометрия (слизистой оболочки матки) может затруднить имплантацию оплодотворенной яйцеклетки и стать причиной стерильности. В коже развивается фолликулярный папулезный гиперкератоз - «жабья кожа», образуются трещины, угри, кисты сальных желез, активируется грибковая и бактериальная инфекция. Все эти изменения сильно снижают эффективность защитных барьеров кожи и слизистых и отчасти ответственны за отмечаемый при гиповитаминозе А вторичный иммунодефицит. В его развитии существенную роль играет также отсутствие макрофагального метаболита 14 - гидроксиретинола, обеспечивающего пролиферацию лимфоцитов и активацию фагоцитоза. В костной и соединительной ткани начинают превалировать процессы деструкции, что замедляет их рост и формирование скелета, а также всего интерстициального матрикса организма.

Высокая кумуляция витамина А способствует возникновению острого и хронического гипервитаминозов.

Острое отравление вызывает некробиотические и некротические изменения в гепатоцитах и эпителии почечных канальцев, сопровождаясь головной болью, повышением температуры тела, тошнотой и слабостью, ступором и отеком соска зрительного нерва. В отличие от ретинола каротиноиды не вызывают таких токсических явлений, однако гиперкаротинемия нередко проявляется в виде псевдожелтухи. В высоких дозах витамин А эмбриотоксичен, а синтетические ретиноиды т ератогенны и не должны употребляться беременными.

Хронический гипервитаминоз характеризуется разрастанием надкостницы - периостальным гиперостозом и кальцинозом связок, которые сопровождаются болью и отеком вдоль трубчатых костей. В костях черепа периостальный гиперостоз затрудняет циркуляцию спинномозговой жидкости, вызывая повышение внутричерепного давления. При хронической передозировке витамина у детей нарушается развитие скелета, пропадает аппетит, происходит потеря в весе. Снижается образование секрета сальных желез и развивается сухой дерматит, выпадают волосы, могут быть проявления геморрагического синдрома.

Применение. Антиоксидантные и дифференцировочные эффекты ретиноидов и каротиноидов позволяют использовать их для профилактики и лечения опухолевых заболеваний. В частности витамин А предупреждает рецидив рака печени, β-каротин снижает риск рака молочной железы, а транс-ретиноевая кислота оказалась эффективной в лечении одной из форм острого миелолейкоза (промиелоцитарного). Кроме этого витамин А, как препарат применяют:

à в профилактических дозах во время беременности и периоде грудного вскармливания;

à при патологии кожи, характеризующейся нарушением эпителизации: ожогах, обморожениях, трофических язвах и др.;

à при язвенной патологии желудочно-кишечного тракта;

à при инфекционных заболеваниях.

13.4.2. Витамин D: патофизиология дефицита и избытка Витамин D вместе со своими метаболитами и гормонами ряда желез внутренней секреции образуют сложную сбалансированную эндокринную систему, регулирующую в организме обмен кальция и фосфатов. В обычных условиях 80% необходимого организму витамина D синтезируется в макрофагах кожи из 7-дегидрохолестерина - провитамина D3 под влиянием ультрафиолетовой инсоляции. Этот процесс ослабевает с возрастом, при кахексии и потемнении кожи. Проникая в кожную сосудистую систему, витамин D связывается плазменным белковым переносчиком и транспортируется в печень, где превращается в кальцифедиол. Затем в эпителии проксимальных почечных канальцев кальцифедиол превращается в кальцитриол при участии паратгормона, СТГ и пролактина. Витамин депонируется в адипоцитах, а его рецепторы имеются в остеоцитах, почечном и кишечном эпителии, миоцитах, иммуноцитах, нейронах, клетках паращитовидных желез, гипофиза, тимуса.

Основные функции витамина D заключаются в следующем:

♦ - кальцитриол обеспечивает всасывание кальция и фосфата в кишечнике;

♦ - кальцитриол усиливает реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах нефрона (опосредованно через парат-гормон);

♦ - кальцитриол на генетическом уровне индуцирует синтез плазменного белка-переносчика для кальция;

♦ - кальцитриол обеспечивает отложение солей кальция во вновь сформированном остеоидном матриксе;

♦ - кальцитриол обеспечивает дифференцировку моноцитов и макрофагов в остеокласты, резорбирующие хрящ и избыточный остеоид;

♦ - кальцитриол повышает в макрофагах активность НАДФ-зависимой нитроксидсинтетазы, усиливая образование азотсодержащих радикалов – смертельных для грибков и микобактерии туберкулеза;

♦ - кальцифедиол индуцирует синтез коллагеновых белков кости и белков костного матрикса, связывающих кальций;

♦ - кальцифедиол повышает синтез сократительных белков скелетных мыщц.

Суточная потребность в витамине для взрослых составляет 100МЕ, для беременных женщин – 400МЕ, для детей – 500МЕ.

Гиповитаминоз витамина D - рахит - заболевание в основном раннего детского возраста, при котором нарушается формирование скелета. Он возникает в результате:

♦- недостаточной инсоляции ультрафиолетовыми лучами в диапазоне 280-320 нм;

♦- недостаточного поступления витамина D с пищей;

♦- нарушений всасывания витамина D при стеаторее, холестазе, мальабсорбции;

♦- повышенной инактивации витамина D печеночными микросомальными оксидазами, активированными лекарственными индукторами: фенитоином, фенобарбиталом, рифампицином, карбамазепином.

Ранний рахит у детей 2 – 24 месячного возраста представляет собой эндокринно-метаболическое расстройство с начальными нервно-мышечными и кожными проявлениями: ребенок становится раздражительным, беспокойным, плохо спит, мышечный тонус снижен, отмечается дисгидроз и облысение затылка. Тяжелый рахит из-за системной гипокальциемии сопровождается тетанией. Ухудшение вентиляции легких и снижение иммунитета способствуют развитию бронхолегочных заболеваний. Патология опорно-двигательного аппарата характеризуется нарушением энхондрального остеогенеза в виде:

♦- размягчения костей черепа с уплощением затылочной кости, деформации лицевого черепа (высокое «готическое» небо, седловидный нос), задержки закрытия родничков и прорезывания зубов (облегчается возникновение кариеса);

♦- периостальных наслоений остеоида в области лобных и теменных бугров («лоб Сократа», «квадратная голова»);

♦- утолщения эпифизов длинных трубчатых костей («рахитические браслеты») и «рахитические четки» на грудных концах ребер;

♦- деформации грудной клетки («куриная грудь»), нижних конечностей (плоскостопие, саблевидные голени), таза (плоский таз) и позвоночника (кифоз, лордоз и сколиоз).

При позднем рахите у подростков энхондральные нарушения остеогенеза комбинируются с нарушениями периостального окостенения. Размягчения костей черепа при этом не бывает, но очень характерны боли в костях и суставах.

У взрослых, когда рост костей в длину завершен, развивается особая форма гиповитаминоза в виде остеомаляции, для которой характерно нормальное образование остеоида, но отсутствие его минерализации. У пожилых людей, лежачих больных, а также беременных и кормящих женщин нередко развивается другая форма гиповитаминоза – остеопороз, для которого характерно снижение образования как остеоида, так и его минерализации.

При продолжительной передозировке препаратов витамина D или разовом приеме токсической дозы возникает гипервитаминоз. Ему способствуют искусственное вскармливание, создающее избыток кальция, неверное комбинирование витаминной и ультрафиолетовой профилактики рахита, дефицит других витаминов (А, Е, В1, С, и Р). Патогенетическую основу гипервитаминоза составляет повышенное всасывание кальция и фосфатов в кишечнике, сопровождаясь гиперкальциемией, гиперфосфатемией, кальциурией, фосфатурией и вторичным гипопаратиреозом. Ранними признаками передозировки витамина являются тошнота, головная боль, потеря аппетита и веса, полиурия и полидипсия. Могут быть запоры, гипертензия и мышечная ригидность. Позднее, из-за снижения активности щелочной фосфатазы, в почках и других органах в щелочной среде формируются труднорастворимые фосфатные и кальциевые соли, вызывая мочекаменную болезнь, кальциноз паренхимы почек, печени, легких, миокарда и сосудов.

Сопутствующий гипервитаминозу D недостаток паратирина, тормозит нормальное формирование костной матрицы: кости прекращают расти в длину, но не в ширину. В результате они деформируются: утолщаются эпифизы и диафизы, а у плода рано зарастают роднички, способствуя микроцефалии и повышению внутричерепного давления. Тяжелый острый гипервитаминоз чреват летальным исходом из-за острой почечной недостаточности, сдавления мозга, ацидоза и гиперкальциемических аритмий сердца. Большие дозы витамина D прооксидантны, тератогенны и атерогенны - усиливают образование липоперекисей, мутагенез, повреждение эндотелия артерий и стимулируют образование атерогенных липопротеидов.

13.4.3. Нарушения обмена витамина К. Витамин К представляет собой жирорастворимое вещество и существует в двух формах нафтохинона – растительной и бактериальной. Потребность в витамине К у взрослых, находящихся на смешанной диете, на 100% обеспечивается микрофлорой толстого кишечника. Бри беременности симбиотический синтез витамина ниже потребности и рекомедуется его прием в дозах 2 – 5 мг/сутки, а новорожденным первых дней жизни, у которых вообще нет симбионтов – 1 – 12мкг/сутки.

Как гормоновитами н и энзимовитамин витамин К – обязательный кофактор микросомального печеночного фермента γ-карбоксилазы, обеспечивающей посттрансляционную стадию формирования большого ряда белков организма. В частности: факторов свертывающей системы крови (протромбин, проконвертин, Кристмаса, Стюарта), S – и C – антитромботических белков, неколлагенового белка кости - остеокальцина, плазменного альбумина и ферментов поджелудочной железы. Установлена необходимость витамина К для оптимального прохождения кальцификации остеоидной матрицы.

Как редокс-витамин витамин К участвует в митохондриалном процессе сопряжения окисления и фосфорилирования и, таким образом, обеспечивает энергией синтез наиболее быстрообмениваемых белков.

Гиповитаминоз витамина К – вторичный. Он развивается при ахолии и стеаторее, при дисбактериозах, обусловленных пероральным применением сульфаниламидов и антибиотиков широкого спектра действия. Важнейшим проявлением гиповитаминоза является геморрагический синдром с гематомным типом кровотечениия. Его патогенез обусловлен ухудшением окончательной модификации витамин К - зависимых факторов свертывания крови в печени. Истиная коагулопатия при гиповитаминозе К усугубляется при печеночной недостаточности, так как при этом снижается и синтез самих белков свертывающей системы.

Гипервитаминоз возникает, исключительно при передозировке препаратами витамина К. Его патогенез обусловлен изменением редокс-систем эритроцитов, в результате чего в них усиливается образование метгемоглобина и снижается осмотическая резистентность. Повышенное разрушение красных кровяных телец нередко проявляется в виде гемолитической желтухи, особенно у новорожденных.

Как витаминопрепарат витамин К применяют при кровотечениях.

Глава 14. Опухолевый рост

По данным ВОЗ смертность от опухолевых заболеваний занимает второе место после сердечнососудистых болезней, а неуклонный рост патологии частично объясняется значительным улучшением ее прижизненной и посмертной диагностики, а также более тщательным учётом онкологических больных. Социальная значимость проблемы онкологических заболеваний заключается в том, что от злокачественных новообразований погибают люди преимущественно зрелого возраста, накопившие знания и имеющие большой профессиональный опыт.

14.1. Опухолевый рост, общие положения, классификация. Опухолевый рост представляет собой беспредельную и неконтролируемую пролиферацию клона из одной опухолевой клетки с одновременным ослаблением процессов клеточного созревания. При этом отчетливо проявляется закономерность: чем менее дифференцирована клетка опухоли, тем более она злокачественна. Различают доброкачественные и злокачественные опухоли. Это разделение основано на оценке внешних особенностей новообразования в целом и особенностей составляющих его клеток: их морфологии, темпа и характера роста, поведения и влияния на организм.

Доброкачественные опухоли состоят из клеток, дифференцированных в такой степени, что почти всегда можно определить их тканевую принадлежность. Они характеризуются медленным размножением клеток и экспансивным - без разрушения окружающих тканей ростом. Они часто покрыты соединительнотканной капсулой и не метастазируют, т.е. не образуют «дочерние» опухоли вдали от «материнской». В зависимости от размеров или локализации они могут вызывать довольно серьезные нарушения в организме. Так, сдавливая нервы, они вызывают сильные болевые ощущения, а сжимая сосуды - нарушения кровообращения в органах, вплоть до развития в них некрозов. Локализация доброкачественной опухоли в головном мозге очень опасна, т.к. она не всегда доступна хирургическому удалению и поэтому может стать причиной гибели больного.

Злокачественные опухолисостоят из недифференцированны х клеток и характеризуются быстрым инфильтративным - разрушающим окружающие ткани ростом и способностью к метастазированию. Метастазирование осуществляется лимфогенно и гематогенно. Злокачественные новообразования, помимо выраженных изменений в соседних тканях, вызывают истощение организма – раковую кахексию и без лечения завершаются летально.

Современная гистогенетическая классификация различает 7 классов опухолей:

1. Эпителиальные опухоли без специфической локализации.

2. Опухоли экзо- и эндокринных желез и эпителиальных покровов.

3. Мезенхимальные опухоли.

4. Опухоли меланинобразующей ткани.

5. Опухоли нервной ткани и оболочек мозга.

6. Опухоли системы крови.

7. Тератомы.

В клинической практике опухоли классифицируются по системе TNM. Т 0-4 (tumor – опухоль) – характеризует размеры и (или) местное распространение первичной опухоли. N 0-4 (nodulus – узел) – характеризует отсутствие или наличие метастазов в регионарных лимфоузлах. M 0-1 (metastasis - метастазы) – характеризует отсутствие или наличие метастазов вообще. Терминология опухоли обычно складывается из названия ткани давшей ее рост с добавлением суффикса «ома», указывающего на опухолевую природу процесса.

14.2. Опухолевый атипизм. Опухолевый атипизм представляет собой совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань и составляющих ее клеток от нормальных, свойственных органу. Различают тканевой и клеточный атипизмы. Для доброкачественных опухолей характерен только тканевой атипизм, а для з локачественных - еще и клеточный.

Тканевой атипизм представляет собой избыточную ткань (+ ткань) органа, причем разных размеров и форм. Она может быть гладкой или бугристой, расти в глубине органа или на его поверхности. В коже и слизистых оболочках она может иметь вид гриба на широком основании или полипа на тонкой ножке. Сосочковые и древовидные формы характерны для эпителиальных новообразований. Размеры опухолей, как и их консистенция очень разнообразны. Однако вне зависимости от природы опухоль – всегда более плотное образование, чем ткань, из которой она растет.

Клеточный атипизм включает необычность морфологии клеток опухоли, особенности их метаболизма и поведения.

Морфологическийатипизм отражает необычность строения клеток опухоли и ее ультраструктур. Опухолевые клетки, как правило, значительно крупнее, чем нормальные и имеют другую форму. Ультраструктурные отличия проявляются, прежде всего, в виде изменений кариотипа: ядра имеют неправильную форму, неодинаковую степень прокрашивания, увеличенное количество хроматина (гиперхроматоз с хромосомными аномалиями). Количество митохондрий уменьшено, их форма часто уродлива, а кристы разрушены. В опухолевых клетках много рибосом, однако, преобладают свободные рибосомы, не связанные с мембранами эндоплазматической сети. Увеличено количество лизосом. Важнейшей особенностью опухолевых клеток является значительная перестройка их мембранных структур: они нестабильны, легко перестраиваются и реорганизуются. В результате повышена их проницаемость и транспортная функция. Раковая клетка имеет более высокий отрицательный зар яд (дзета потенциал), чем обычная клетка. Характерным для нее является «рецепторное упрощение» - обеднение цитоплазматической мембраны рецепторами, воспринимающими регуляторные нейрогуморальные сигналы. Отчетливо выражено также «антигенное упрощение» - потеря части антигенов основного комплекса гистосовместимости (HLA), экспрессия которых необходима для распознавания клетки Т-лимфоцитами. По этой причине опухолевые клетки «ускользают» от иммунного надзора. С другой стороны они экспрессируют ряд аномальных антигенов, которые служат маркерами для диагностики рака.

Метаболическийатипизм злокачественных клеток ориентирован на обеспечение их непрерывного роста и митотической активности. В них синтезируются иные формы ферментов - изоферменты, способствующие успешной конкуренции с нормальными клетками за жизненно важные субстраты. В результате раковые клетки работают как «ловушки белков, жиров и углеводов», «обкрадывая» здоровые клетки.

Функциональный атипизм проявляется необычностью поведения раковых клеток в процессе их роста и при межклеточных взаимодействиях. Для него характерны:

♦-иммортализация - бессмертие клетки, обеспеченное активной теломеразой, восстанавливающей укороченный теломер при очередном делении. Благодаря этому преодалевается «предел Хейфлика» и количество митозов становится неограниченным;

♦- низкий уровень дифференцировки клеток с потерей способности выполнять функции, свойственные исходной ткани;

♦- отсутствие «контактного торможения», прекращающего митотическую активность клеток при образовании ими монослоя. В результате раковые клетки продолжают делиться, громоздясь друг на друга и образуя многослойные культуры;

♦- отсутствие аллогенного ингибирования – торможения роста и размножения клеток в чужой для них ткани, что обеспечивает развитие «дочерних» метастатических опухолей;

♦- ослабление силы межклеточного сцепления из-за высокого дзета - потенциала, дефицита кальциевых сшивок в межклеточных контактах и уменьшения числа десмосом. Все это способствует легкому отделению раковых клеток друг от друга и метастазированию в отдаленные области;

♦- продукция и секреция «факторов инвазивности» - лизосомальных протеаз, гиалуронидазы и др., позволяющих врастать в окружающие ткани, разрушая их;

♦- самостоятельная продукция факторов роста, обеспечивающих высокую автономную митотическую активность раковых клеток и, соответственно, неограниченную пролиферацию;

♦- низкая продукция кейлонов (в 10 раз) – тканеспецифических ингибиторов процесса митоза.

Этиология и патогенез опухолевого роста реализуется в 4 стадии:

1 – стадия трансформации – процесс превращения одной нормальной клетки в опухолевую;

2 – стадия промоции (активации) – процесс образования клона раковых клеток из одной исходной;

3 – стадия «опухолевой прогрессии» - процесс роста и эволюции опухоли;

4 – стадия исхода опухолевого процесса.

Этиология опухолевого роста. В основе этиологии опухолевого роста лежит трансформация нормальной клетки в опухолевую под влиянием канцерогенных факторов: физических, химических и биологических.

Физический канцерогенез вызывается различными видами радиации: рентгеновскими и γ-лучами, УФ-излучением, α, β-частицами, протонами, нейтронами, радиактивными изотопами. Под действием проникающей радиации чаще всего возникают опухоли крови (лейкозы), легких, кожи, костей и эндокринных желез. Радиоактивные изотопы индуцируют онкогенез в местах избирательного накопления: Sr, Ca, Ba – в костной ткани, Ce, La, Au – в печеночной, а УФ облучение в силу низкой проницаемости – только в коже. Онкотрансформация может произойти в местах любой хронической травматизации – термической, механической, воспалительной. Правда в этих случаях травмирующее воздействие выступает в роли коканцерогенного фактора, способствующего реализации эффектов истинных канцерогенов.

Химический канцерогенез является основной причиной онкотрансформации: считают, что 80 – 90% всех злокачественных опухолей вызывается химическими канцерогенами. На сегодняшний день известно более 1000 канцерогенных веществ, многие из которых являются продуктами человеческой деятельности, а некоторые – метаболитами живых клеток. Большинство из них являются проканцерогенами, которые в ходе биопревращения в организме превращаются в активные канцерогены. По своему действию они являются ДНК - реактивными - генотоксическими, а наибольшую опасность представляют следующие:

◊- Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Они находятся в смоле и дыме, в том числе табачном, в выхлопных газах двигателей внутреннего сгорания, в пережаренном масле, в копченых продуктах. ПАУ являются местными канцерогенами, и реализация их эффекта происходит после многократных повторных воздействий. Типичными представителями ПАУ являются 3,4-бензпирен и метилхолантрен.

◊- Ароматические амины и аминоазосоединения – канцерогены резорбтивного действия, стимулирующие онкотрансформацию после многократного длительного контакта. Классическими представителями являются: бензидиновые красители, анилин и его производные.

◊- N-нитрозосоединения (нитрозамины) широко используются в качестве консервантов пищевых продуктов, при синтезе красителей, лекарств, полимеров, пестицидов, антикоррозийных средств и т.п.. По своей онкогенной опасности они превосходят другие соединения, так как являются канцерогенами «одной дозы». Многие нитрозамины способны преодалевать плацентарный барьер и вызывать тератогенез. Они могут образовываться в желудке из предшественников – нитратов, нитритов и аминов, поступающих в него преимущественно с овощами (более 85%).

◊- Афлатоксины – канцерогены «одной дозы» являются продуктами плесневых грибов и загрязняют все виды пищевых продуктов и кормов при появлении на них плесени.

◊- Лекарственные препараты: фенацетин, фенобарбитал, диэтилстильбэстрол, эстрон, циклофосфамид, имуран, гидразид изоникотиновой кислоты и др.

◊- Металлы и металлоиды: никель, хром, мышьяк, кобальт, свинец и др.

◊- Эндогенные бластомогенные метаболиты, избыточно образующиеся при нарушении обменных процессов. К ним относятся метаболиты холестерина, желчных кислот, триптофана, тирозина, активные формы кислорода, свободные радикалы, липопероксиды.

Биологическими канцерогенами являются онкогенные ДНК – и РНК-содержащие вирусы (более 150). К ДНК–содержащим вирусам относятся вирусы группы папова, аденовирусы, вирусы герпеса, гепатита, Эпштейна – Бара. К РНК-содержащим онкогенным вирусам (онкорнавирусам) относятся вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I), родственный ему вирус ВИЧ-инфекции (HTLV-III), вирус В-клеточной лимфомы, карциномы прямой кишки и др. В составе генетического материала онкогенных вирусов содержатся специфические гены (онкогены), продукты которых (онкобелки) и вызывают трансформацию нормальной клетки в опухолевую.

Механизмы онкотрансформации. Основным механизмом опухолевой трансформации клеток является активация канцерогенами протоонкогенов, превращающая их в онкогены. В норме функция протоонкогенов заключается в обеспечении процессов размножения, роста и дифференцировки клеток, а их максимальная активность падает на ранний период онтогенеза. Во взрослом организме большинство протоонкогенов репрессировано, а их активация осуществляется ростовыми или колониестимулирующими факторами для обеспечения процесса регенерации. Программа их активации лимитирована строгой последовательностью и количеством «включаемых протоонкогенов». При онкотрансформации протоонкогены активируются канцерогенами без митогенного стимула, в большем, чем нужно количестве и нарушением последовательности процесса. Активация может происходить в результате точечной мутации протоонкогена, его транслокации, амплификации, трансдукции протоонкогенов вирусами и вирусной активации промотора клеточного онкогена. Для фенотипического проявления дефекта протоонкогена достаточна мутация только одного его аллеля, т.е. она – доминантна.

Онкотрансфрмация может также произойти при инактивации генов-супрессоров - антионкогенов. Часть из них - антионкогены I группы кодируют белки, наиболее изученным из которых является p53, блокирующий G1-фазу митотического цикла, в результате чего мутантная клетка не может удвоить измененную ДНК и передать дефектный ген своим потомкам. Вслед за этим активируется другая часть - антионкогены II группы, кодирующие ДНК-репарирующие ферменты. Если программа исправления ДНК не срабатывает, что устанавливается на своеобразных «контрольно-пропускных пунктах» (checkpoints), то p53 дает сигнал для запуска апоптоза и клетка с поврежденным генетическим аппаратом самоуничтожается. Антионкогены III группы кодируют белки-супрессоры, выполняющие роль «сторожа», обеспечивающего постоянство числа клеток в обновляемой ткани. В отличие от мутаций протоонкогенов, мутации антионкогенов рецессивны, т.е. для их инактивации необходима мутация обоих аллелей. Полная онкотрансформация клетки происходит при активации как минимум двух онкогенов и инактивации одного или нескольких антионкогенов.

Патогенез опухолевого роста. В патогенезе опухолевого роста выделяют две стадии: стадию промоции и стадию прогрессии.

Стадия промоции (от англ. Promotion – содействие) начинается с момента первого деления онкотрансформированной клетки и заканчивается образованием клона таких клеток. Размножение опухолевой клетки происходит в автономном, нерегулируемом режиме благодаря действию продуктов онкогенов: онкобелков - ядерных, цитоплазматических и мембранных.

Ядерные онкобелки выполняют роль индукторов или репрессоров генома, побуждая клетку к неограниченному делению, по сути, к бессмертию – иммортализации.

Цитоплазматические онкобелки обеспечивают качественные и количественные изменения клеточного метаболизма и максимальное выживание в условиях макроорганизма.

Мембранные онкобелки выступают в качестве рецепторов для естественных ростовых факторов или сами выполняют их роль, побуждая клетку к делению даже в отсутствие внешнего стимула.

В качестве промоторов, усиливающих автономность опухолевого роста, выступают ростовые факторы, антитела, гормоны, эфиры форбола и др. По достижении количества клеток клона критической величины (10 млрд.), они уже не могут ликвидироваться обычным клеточным окружением и вступают в стадию опухолевой прогрессии.

Стадия опухолевой прогрессии характеризуется необратимостью процесса и приобретением клетками опухоли новых свойств и качеств. Это происходит по причине генетической нестабильности опухолевых клеток: периодически отдельные клетки дополнительно мутируют и дают начало новым клонам, обладающим более высокой выживаемостью и способностью к росту. В результате опухоль прогрессирует в направлениях большей злокачественности, большей автономности и способности к метастазированию. Автономность обеспечивает относительную независимость опухоли от регуляторных влияний организма, а метастазирование – расселение клеток «материнской» опухоли и их роста на «чужом поле».

Метастазирование происходит в результате разрушениия внеклеточного матрикса лимфатических и кровеносных сосудов протеазами, в обилии продуцируемыми злокачественными клетками и их слабого межклеточного сцепления. Опухоль, диаметр которой превышает 2 - 4мм, нуждается в своей собственной капиллярной сети, так как ее питание уже не обеспечивается имеющейся. Для этого раковые клетки продуцируют ангиогенные факторы: фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), интерлейкин-6 и др., вызывающие неоваскуляризацию.

Растущая злокачественная опухоль оказывает влияние не только на соседние ткани, но и на весь организм, вызывая следующие последствия:

♦- раковую кахексию из-за «обкрадывания» и лишения нормальных клеток исходных обменных субстратов;

♦- вторичный иммунодефицит, обусловленный продукцией факторов, ингибирующих иммунитет хозяина и способствующих размножению онкотрансформированных клеток;

♦- анемию, возникающую вследствие продукции факторов, угнетающих эритропоэз и скрытых кровотечений при «разъедании» сосудов ферментами;

♦- тромбогеморрагические осложнения, обусловленные продукцией опухолью прокоагулянтных (опухолевый прокоагулянт А и др.) факторов и прогрессирующей тромбоцитопенией;

♦- продукцию эктопических гормонов, например АКТГ - при раке легкого;

♦- интоксикацию из-за некрозов участков самой опухоли;

♦- отеки, обусловленные гипопротеинемией, вторичным гиперальдестеронизмом, лимфостазом, снижением почечной фильтрации и развитием сердечной недостаточности;

♦- нарушения функций отдаленных органов (например, параличи скелетной мускулатуры) при появлении в них метастазов;

♦- психоэмоциональные нарушения, вызванные самим онкологическим статусом.

Принципы профилактики и т